Crosstalk between gut microbiota and the host through L-tryptophan metabolism
Dialogue entre le microbiote intestinal et l'hôte via le métabolisme du L-tryptophane
Résumé
L-tryptophan (L-trp) is an essential amino acid whose microbial and human metabolites possess immunomodulatory effects through their binding to the aryl hydrocarbon receptor (AhR). At the interface between the host and the microbiota, AhR has a strong therapeutic potential in inflammatory diseases. Deciphering the mechanisms of its activation and regulation by microbiota metabolites is crucial for understanding the consequences of dysbiosis, which is the basis of many pathologies. We have shown a synergistic activation of AhR in the presence of L-trp metabolites with short-chain fatty acids both in in vitro cell lines and in human colonic explants. Our initial investigations showed that butyrate did not affect the AhR activation cascade. The study of indirect mechanisms of AhR activation showed that butyrate did not inhibit cytochrome activity, did not act via its receptors and did not act via its proteasome inhibitory activity to activate AhR. The synergy appeared to be based on epigenetic modifications confirmed by chromatin immunoprecipitation method showing an increase in AhR recruitment at the CYP1A1 promoter when butyrate was added to FICZ and using the HDAC inhibitor trichostatin A to mimic the effect of butyrate on FICZ-mediated AhR activation. In conclusion, these results support the existence of complex interactions between multiple gut-derived metabolites that deserve further exploration.
Le L-tryptophane (L-trp) est un acide aminé essentiel dont certains métabolites microbiens et humains possèdent des effets immunomodulateurs via leur liaison sur le récepteur aux aryl hydrocarbones (AhR). Placé à l’interface entre l’hôte et le microbiote, AhR présente un fort potentiel thérapeutique dans les maladies inflammatoires. Décoder les mécanismes de son activation et de sa régulation par les métabolites du microbiote est crucial pour comprendre les conséquences des dysbioses qui font le lit de nombreuses pathologies. Nous avons montré une synergie d’activation de AhR en présence de métabolites du L-trp avec les acides gras à chaine courte à la fois sur des lignées cellulaires in vitro ainsi que sur des explants coliques humains. Nos premières investigations ont montré que le butyrate n’agissait pas sur la cascade d’activation de AhR. L’étude des mécanismes indirects d’activation de AhR a montré que le butyrate n’inhibait pas l’activité des cytochromes, n’agissait pas via ses récepteurs et n’agissait pas par l’intermédiaire de son activité inhibitrice du protéasome pour activer AhR. La synergie semblait reposer sur des modifications épigénétiques confirmées par méthode d’immunoprécipitation de la chromatine montrant une augmentation du recrutement de AhR au niveau du promoteur de cyp1a1 lorsque le butyrate était additionné au FICZ et en utilisant l’inhibiteur de HDAC trichostatine A permettant de mimer l’effet du butyrate sur l’activation de AhR médiée par FICZ. En conclusion, ces résultats soutiennent l'existence d'interactions complexes entre de multiples métabolites dérivés de l'intestin qui méritent une exploration approfondie.
Origine : Version validée par le jury (STAR)