Article Dans Une Revue Nature Communications Année : 2024

A PSA SNP associates with cellular function and clinical outcome in men with prostate cancer

Srilakshmi Srinivasan , Nathalie Bock , Panchadsaram Janaththani , Achala Fernando , Leire Moya , Carson Stephens , Ying Dong , Joan Röhl , Saeid Alinezhad , Ian Vela , Rupert C. Ecker , Judith Clements , Jyotsna Batra , Thomas Kryza , Brian W.C. Tse , Kamil A. Sokolowski , Joanna L. Perry-Keene , Katie Buzacott , Robert Nica , Manuela Gago-Dominguez , Johanna Schleutker , Christiane Maier , Kenneth Muir , Artitaya Lophatananon , Catherine M. Tangen , Phyllis J. Goodman , Henrik Gronberg , Fredrik Wiklund , Markus Aly , Martin Eklund , Tobias Nordström , Nora Pashayan , Alison M. Dunning , Demetrius Albanes , Sonja I. Berndt , Stella Koutros , Laura E.Beane Freeman , Mitchell J. Machiela , Robert N. Hoover , Stephanie J. Weinstein , Stephen Chanock , Alicja Wolk , Pär Stattin , Janet L. Stanford , Lisa F. Newcomb , Lorelei A. Mucci , Olivier Cussenot (1, 2) , Géraldine Cancel-Tassin (1, 2) , Karina Dalsgaard Sorensen , Lovise Maehle , Eli Marie Grindedal , Ruth C. Travis , Tim J. Key , Christopher A. Haiman , Xin Sheng , Robert J. Macinnis , Roger L. Milne , Graham G. Giles , Melissa C. Southey , Ana Vega , Laura Fachal , Freddie C. Hamdy , David E. Neal , Manolis Kogevinas , Gemma Castaño-Vinyals , Trinidad Dierssen-Sotos , Kathryn L. Penney , Meir Stampfer , Børge G. Nordestgaard , Stig E. Bojesen , Sune F. Nielsen , Hermann Brenner , Ben Schöttker , Xin Gao , Esther M. John , Marija Gamulin , Frank Claessens , Olle Melander , Anders Dahlin , Göran Hallmans , Christel Häggström , Robert Johansson , Elin Thysell , Ann Charlotte Rönn , Weiqiang Li , Robert J. Klein , Nigel Brown , Goce Dimeski , Benjamin Shepherd , Clare Moynihan , David Dearnaley , Elizabeth Page , Anne Marie Borges da Silva , Antony Chamberlain , Sibel Saya , Christos Mikropolis , Alexander Dias , Jeff Bamber , Nandita de Souza , Nening Dennis , Angela Wood , Syed Hussain , Joe Merson , Denzil James , Diana Keating , Eva Mcgrowder , Rose Hall , Holly Ni Raghallaigh , Jana Mchugh , Tokhir Dadaev , Mark N. Brook , Zsofia Kote-Jarai , Rosalind Eeles , Sara Benlloch , Amanda B. Spurdle , Ulf Håkan Stenman , Hannu Koistinen , Alan Millner , Vincent Khoo , Audrey Ardern-Jones , Elizabeth Bancroft , Christopher Woodhouse , Alan Thompson , Declan Cahill , Chris Ogden , David Nicol , Naami Mcaddy , Justyna Sobczak , Netty Kinsella , Lucia D Mello , Aslam Sohaib , Steve Hazell , Nick van As , Matthew Hogben , Kathryn Myhill , Sarah Thomas , Natalie Taylor , Pardeep Kumar , Hans Lilja , Chris Bangma , Elena Castro , Diana Eccles , Gareth Evans , Jorunn Eyfjord , Alison Falconer , Christopher Foster , Óskar Þór Jóhannsson , Geoffrey Lindeman , Jan Lubinski , Christos Mikropoulos , Anita Mitra , Paul Cathcart , Judith Offman , Sue Moss , Gad Rennert , Lucy Side , Mohnish Suri , Penny Wilson , Jane Melia , Antonis Antoniou , Paul Ardern-Jones , Sarah Lewis , Paul Pharoah , Jack Schalken , Frank Chingewundoh , Mathew Perry , Vincent J. Gnanapragasam , Jeremy Clark , Colin Cooper , Fredrick R. Schumacher , Ali Amin Al Olama , Ying Wang , Catharine M.L. West , Jenny L. Donovan , Robert J. Hamilton , Sue Ann Ingles , Barry S. Rosenstein , Yong Jie Lu , Adam S. Kibel , Jong Y. Park , Cezary Cybulski , Jeri Kim , Manuel R. Teixeira , Susan L. Neuhausen , Kim de Ruyck , Azad Razack , Davor Lessel , Radka Kaneva , Nawaid Usmani , Paul A. Townsend , Hardev Pandha , Jose Esteban Castelao , Ron H.N. van Shaik , Florence Menegaux (3, 4) , Kay Tee Khaw , Lisa Cannon-Albright , Stephen N. Thibodeau , Peter Kraft , William J. Blot , Ian M. Thompson , Teuvo L.J. Tammela , Anssi Auvinen , Niclas Håkansson , Gerald L. Andriole , Edward Giovannucci , Michael Borre , Loic Le Marchand , Antonio Gómez-Caamaño , Antonio Alcaraz , Sara Lindström , Andreas Røder , Hein V. Stroomberg , Bernd Holleczek , Josef Hoegel , Thomas Schnoeller , Tomislav Kulis , Steven Joniau , Maria Elena Martinez , Wayne Tilley , Melissa Papargiris , Gail P. Risbridger , Renea Taylor , Lisa Horvath , Anne Maree Haynes , Lisa Butler
Srilakshmi Srinivasan
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Nathalie Bock
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Panchadsaram Janaththani
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Achala Fernando
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Lisa Horvath
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Résumé

Genetic variation at the 19q13.3 KLK locus is linked with prostate cancer susceptibility in men. The non-synonymous KLK3 single nucleotide polymorphism (SNP), rs17632542 (c.536 T > C; Ile163Thr-substitution in PSA) is associated with reduced prostate cancer risk, however, the functional relevance is unknown. Here, we identify that the SNP variant-induced change in PSA biochemical activity mediates prostate cancer pathogenesis. The ‘Thr’ PSA variant leads to small subcutaneous tumours, supporting reduced prostate cancer risk. However, ‘Thr’ PSA also displays higher metastatic potential with pronounced osteolytic activity in an experimental metastasis in-vivo model. Biochemical characterisation of this PSA variant demonstrates markedly reduced proteolytic activity that correlates with differences in in-vivo tumour burden. The SNP is associated with increased risk for aggressive disease and prostate cancer-specific mortality in three independent cohorts, highlighting its critical function in mediating metastasis. Carriers of this SNP allele have reduced serum total PSA and a higher free/total PSA ratio that could contribute to late biopsy decisions and delay in diagnosis. Our results provide a molecular explanation for the prominent 19q13.3 KLK locus, rs17632542 SNP, association with a spectrum of prostate cancer clinical outcomes.

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Srilakshmi Srinivasan, Nathalie Bock, Panchadsaram Janaththani, Achala Fernando, Leire Moya, et al.. A PSA SNP associates with cellular function and clinical outcome in men with prostate cancer. Nature Communications, 2024, 15 (1), ⟨10.1038/s41467-024-52472-6⟩. ⟨hal-04831734⟩
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