Functional identification of GluN3A subunit-containing NMDA receptors in the adult brain
Identification fonctionnelle des récepteurs NMDA contenant la sous-unité GluN3A dans le cerveau adulte
Résumé
NMDA receptors (NMDARs) are glutamate-gated ion channels of the CNS. The best characterized and most common forms of NMDARs are composed by two GluN1 subunits binding glycine and two GluN2 subunits binding glutamate. Our attention focused on the less known glycine-binding GluN3A subunit of the third NMDAR group. GluN3A can form two distinct NMDAR flavors. First, GluN3A can constitute diheteromeric GluN1/GluN3ARs activated by glycine and insensitive to glutamate. GluN3A can also generate with GluN1 and GluN2 glutamate-sensitive triheteromeric GluN1/GluN2/GluN3ARs with different properties from classic NMDARs. GluN3A expression is assumed to be limited to the first postnatal weeks. Therefore, its identification in neurons has so far been limited to the juvenile brain, where triheteromers were shown to play a role in synaptic maturation. GluN1/GluN3ARs had however never been identified in native tissues. During my thesis, on the basis of novel immunohistological evidence on GluN3A expression in the adult brain, and using a unique compound, CGP78608, I showed that GluN1/GluN3ARs are functional in several nuclei, comprising the adult Medial Habenula and juvenile hippocampus. Concerning GluN1/GluN2/GluN3ARs, I could demonstrate that they are functional in the paraventricular nucleus of the adult thalamus. Among several cell subgroups examined, I could show that neurons expressing calbindin 2 and melanocortin receptors 4 from the parabrachial nucleus are physiological activators of these receptors. In conclusion, my work led to a shift in our perception of how GluN3A subunits are expressed and opens new hypotheses on how they can contribute to the activity of neural circuits.
GluN3A est une sous-unité particulière des récepteurs NMDA (NMDAR), jusqu'a présent très peu étudiée. Les NMDAR classiques sont constitués de 2 GluN1 qui lient la glycine et 2 GluN2 qui lient le glutamate. Liant la glycine, GluN3A peut s’associer à GluN1 et former des récepteurs GluN1/GluN3Rs activés par la glycine seule. GluN3A peut également s’associer à GluN1 et GluN2 et générer des récepteurs GluN1/GluN2/GluN3Rs activés à la fois par la glycine et le glutamate, avec des propriétés altérées par rapport aux récepteurs classiques. Son expression supposée limitée à la vie postnatale précoce, GluN3A a été uniquement identifiée dans des neurones du cerveau juvénile, où les GluN1/GluN2/GluN3ARs semblent jouer un rôle dans la maturation synaptique. Les GluN1/GluN3ARs par contre n’avaient jamais été observés dans des neurones natifs; Durant mon doctorat, de nouvelles données immunohistochimiques ont montré une forte expression de GluN3A dans le cerveau adulte. En me basant sur ces données, et grâce à une nouvelle drogue, la CGP78608, j’ai pu révéler la présence de GluN1/GluN3ARs fonctionnels dans l’hippocampe juvénile et dans des structures du cerveau adulte, à noter l’Habenula Médiale. Quant aux GluN1/GluN2/GluN3ARs, j’ai pu montré qu'ils sont présents et fonctionnels dans le noyau paraventriculaire du thalamus (PVT) adulte, et qu'uniquement certaines sous-populations cellulaires du noyau parabrachial (PB) activent physiologiquement ces récepteurs à la synapse avec le PVT. En conclusion, mes données ont mené à un changement dans notre perception concernant l’expression de GluN3A dans le cerveau, ouvrant de nouvelles hypothèses sur leur contribution à l’activité neuronale.
Origine : Version validée par le jury (STAR)